Σύνδρομα μελαγχρωματικών στιγμάτων και αμαρτώματα Κλινικές και Μοριακές Πτυχές

 

Χαράλαμπος Λυσίκατος
Κωνσταντίνος Α. Στρατάκης
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development (NICHD), NIH

 

Στην Ιατρική ο όρος μελαγχρωματικά στίγματα ή κηλίδες προέρχεται από τη λατινική λέξη lentigo (που σημαίνει μικρή φακή) και αποτελούν επίπεδα χρωσμένες κηλίδες στο δέρμα και στο επιθήλιο¹. Χαρακτηρίζονται από το μικρό τους μέγεθος (<0.5 cm), ακανόνιστα όρια και διακριτές σημάνσεις από διαφορετικές χρώσεις καφέ και μαύρο. Τα οικογενή σύνδρομα μελαγχρωματικών στιγμάτων ή κηλίδων σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα νευρικών, ενδοκρινολογικών και μεσεγχυματικών όγκων².

 Η ιστολογική εξέταση αυτών αποκαλύπτει πάχυνση της επιδερμίδας, υπέρχρωση των κυττάρων της βασικής στιβάδας και υπερπλασία των μελανοκυττάρων. Το τελευταίο χαρακτηριστικό βοηθά στην ιστολογική διαφορική διάγνωση από τις εφελίδες, οι οποίες περιέχουν φυσιολογικό αριθμό μελανοκυττάρων και είναι χρωσμένες, λόγω της αυξημένης μελανίνης στα κερατινικά κύτταρα της βασικής στιβάδας (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Ιστολογική εικόνα των εφελίδων και των μελαγχρωματκών στιγμάτων. Η μεγένθυση των μελαγχρωματκών στιγμάτων (δεξιά) απεικονίζει τη χαρακτηριστική μελανοκυτταρική διόγκωση.

Οι εφελίδες απαντώνται σχεδόν αποκλειστικά στις επιφάνειες του σώματος που εκτίθενται στον ήλιο, ενώ τα μελαγχρωματικά στίγματα σε οποιαδήποτε επιφάνεια του σώματος και σε αντίθεση με τις εφελίδες δε σκουραίνουν με τον ήλιο. Ιδιαίτερες περιοχές υπέρχωσης, όπως οι παλάμες, τα πέλματα, ο επιπεφυκότας, το όριο των χειλιών μεταξύ του βλεννογόνου μεταξύ και δέρματος, αποτελούν χαρακτηριστικά σημεία των μελαγχρωματικών στιγμάτων και παρέχουν σημαντικές ενδείξεις για την παρουσία υποκείμενου συνδρόμου ή συστηματικής νόσου1.

 

 

2. Σύνδρομο Peutz–Jeghers

 

• σύνδρομο Peutz-Jeghers είναι το πιο γνωστό από τα σύνδρομα με μελαγχρωματικά στίγματα. Άλλα σύνδρομα είναι το σύμπλεγμα Carney (Carney complex, CNC), το σύνδρομο Laugier-Hunziker, το σύνδρομο Bannayan-Zonnana, η νόσος του Cowden και το σύνδρομο LEOPARD/Noonan, που θα περιγραφούν παρακάτω.

Το σύνδρομο Peutz-Jeghers (PJS) είναι ένα σπάνιο γενετικά σύνδρομο, που κληρονομείται με τον αυτοσωμικά επικρατούντα χαρακτήρα, συχνότητα 2.2/100.00 και επισύρει υψηλό ρίσκο για κακοήθεια. Η συσχέτιση μεταξύ των μελαγχρωματικών στιγμάτων και των αμαρτωματωδών πολυπόδων του γαστρεντερικού συστήματος έγινε από τους Dr. Peutz και Jeghers^3,4. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από αυξημένα ποσοστά όγκων, συμπεριλαμβανομένων όγκων του γαστρεντερικού , αποτιτανωμένους όγκους Sertoli των όρχεων, καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, καρκίνο του μαστού, καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο του ενδομητρίου. Διαγνωστκά στοιχεία για το σύνδρομο Peutz-Jeghers αποτελούν οι αμαρτωματώδεις πολύποδες και η υπέρχρωση του βλεννογόνων.

Η υπέρχρωση χαρακτηρίζεται από συνήθως σκούρες καφέ-μπλε χρώματος κηλίδες, οι οποίες πιο συχνά εντοπίζονται στα όρια των χειλιών, στο βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας και του γαστρενετερικού, όπως και στις παλάμες, τα πέλματα και την περιπρωκτική περιοχή⁵. Τα μελαγχρωματικά στίγματα συνήθως απαντώνται νωρίς κατά την παιδική ηλικία και έχουν την τάση να εξασθενούν με την ενηλικίωση. Σπανίως δε ενδείκνυται βιοψία.

Η πλειάδα των περιπτώσεων του συνδρόμου Peutz-Jeghers (PJS) οφείλονται σε ετερόζυγες μεταλλάξεις στη σερίνη-θρεονίνη κινάση STK11/LKB11, ένα γονίδιο καταστολέας ανάπτυξης όγκων, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19p13.3^6,7. Μεταλλάξεις στο STK11/LKB11 γονίδιο βρίσκονται περίπου στο 80% των ασθενών με PJS. Το γονιδίο STK11 είναι ένα κλασσικό γονιδίο καταστολέας ανάπτυξης όγκων, όπως αποδεικνύεται από την απώλεια της ετεροζυγωτίας (LOH: Loss Of Heterozygosity) στα αμαρτώματα και στα αδενοκαρκινώματα των ασθενών με PJS.

 

Οι γαστρεντερικοί πολύποδες στο σύνδρομο αναπτύσσονται μετά από γενετικές μεταλλάξεις στο STK11/LKB11 σε συνδυασμό με σωματική μετάλλαξη ή LOH του φυσιολογικού αλλίλιου⁸. Οι ασθενείς με PJS δεν παρουσιάζουν πιο αυξημένη συχνότητα δερματικού καρκίνου, αν και τα μελαγχρωματικά στίγματα είναι πιθανοί δερματολογικοί όγκοι⁹.

 

3. Σύμπλεγμα Carney

 

Το σύμπλεγμα Carney (Carney complex – CNC, OMIM## 160980, 608837): αποτελεί αυτοσωμική επικρατούσα πολλαπλή νεοπλασία και σύνδρομο μελαγχρωματικών στιγμάτων (lentiginosis sydrome) που χαρακτηρίζεται από κηλιδώδεις δερματικές αλλοιώσεις , μυξώματα στην καρδιά και σε άλλους ιστούς και διαφορετικού τύπου ενδοκρινείς όγκους. Οι τελευταίοι περιλαμβάνουν, την πρωτοπαθή χρωσμένη οζώδη νόσο του φλοιού των επινεφριδίων (primary pigmented nodular adrenocortical disease – PPNAD), υποφυσιακή υπερπλασία ή υποφυσιακοί όγκους (που χαρακτηρίζονται συχνότερα από υπερέκκριση αυξητικής ορμόνης και προλακτίνης), νεοπλασίες των γονάδων (μακροκυτταρικών αποτιτανωμένων όγκων των κυττάρων Sertoli ή των κυττάρων Leydig) και του θυρεοειδούς αδένος και σπανίως καλοήθη και κακόηθη μελανωτικά σβανώματα -psammomatous melanotic schwannomas^{13, 14}.

Εικόνα 3. Κηλιδώδη δερματικά μελαγχρωματικά στίγματα στα όρια χειλέων – βλεννογόνου και στους έσω κανθούς

Για να τεθεί η διάγνωση του CNC, είναι απαραίτητα δυο ή περισσότερα από τα μείζοντα διαγνωστικά κριτήρια.

Μελέτες που συσχετίζουν το γονότυπο με το φαινότυπο στους ασθενείς με CNC είναι περιορισμένες. Όλες οι μεταλλάξεις σχετίζονται με αυξημένη ΡΚΑ σηματόδοτηση, ως τον κύριο αίτιο για το σχηματισμό όγκων και τα άλλα συμπτώματα του συνδρόμου. Εντούτοις, μελέτες τα τελευταία 20 χρόνια ασθενών με CNC, έδειξαν συσχέτιση μεταξύ των μεταλλάξεων και των κλινικών εκδηλώσεων του συμπλέγματος.

Αφότου τεθεί η διάγνωση του CNC, το screening πειλαμβάνει μαγνητική τομογραφία (MRI) της υπόφυσης για την ανίχνευση πιθανών υποφυσιακών αδενωμάτων, συνοδευόμενη από εργαστηριακό έλεγχο των επιπέδων αυξητικής ορμόνηνης (GH) και σωματομεδίνης – C (IGF-1), MRI της σπονδυλικής στήλης για την έγκαιρη ανίχνευση σβανωμάτων, υπέρηχο του θυρεοειδούς αδένος, υπέρηχο του όσχεου στους άνδρες και των ωοθηκών στις γυναίκες, μέτρηση του επιπέδου κορτιζόλης με συλλογή ούρων 24ωρου και στο αίμα (ημερήσια επίπεδα κορτιζόλης και αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης), ακολουθούμενα από τη δοκιμασία Liddle με δεξαμεθαζόνη για την επιβεβαίωση της PPNAD ²³. Η δοκιμασία Liddle στη PPNAD, χαρακτηρίζεται από “παράδοξη αύξηση” του επιπέδου κορτιζόλης³⁴ (Εικόνα 4).

Εικόνα 4. κύκλοι: PPNAD (πρωτοπαθή χρωσμένη οζώδη νόσο του φλοιού των επινεφριδίων, τετράγωνα: MMAD (ογκώδη μακροοζώδη νόσο του φλοιού των επινεφριδίων) (Μassive Μacronodular Αdrenocortical Disease), τρίγωνα: μονήρη αδενώματα των επινεφριδίων

 

Το screening των ασθενών με CNC περιλαμβάνει επίσης υπέρηχο καρδιάς κάθε έξι μήνες στους ασθενείς με CNC που έχουν ιατρικό ιστορικό καρδιακών μυξωμάτων και ετησίως στους ασθενείς με CNC που έχουν αρνητικό ιστορικό καρδιακών μυξωμάτων. Η υποτροπή των καρδιακών μυξωμάτων είναι υψηλότερη στο γυναικείο πληθυσμό και μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλικό επεισόδιο ως επιπλοκή, λόγω αποκόλλισης μικρών τμημάτων του μυξωμάτος και εισοδό τους στη συστηματική κυκλοφορία. Επομένως, η έγκαιρη ανίχνευση, τακτική παρακολούθση με υπέρηχο και MRI καρδιάς είναι πολύ σημαντικά στην αποτροπή των εγκαφακικών επεισοδίων³⁵ (εικόνα 5).

 

Εικόνα 5. a. ΜRI (T1-weighted) εγκεφάλου, περιοχή μειωμένης ένταση μαγνητικού σήματος (βέλος) εξαιτίας εγκεφαλομαλάκυνσης, απόροια ισχαιμικού επεισοδίου; b. Υπέρηχος καρδιάς , στον οποίο φαίνεται το καρδιακό μύξωμα στον αριστερό κόλπο (βέλος). c. Μακροσκοπική εικόνα του μυξώματος

4. Άλλα σύνδρομα

Άλλα σύνδρομα με μελαγχρωματικά στίγματα και αμαρτώματα είναι το:

Σύνδρομο Laugier-Hunziker (LHS): μια σπάνια σποραδική διαταραχή, που περιγράφηκε το 1970 και θα πρέπει να διαφορογιγνώσκεται από το PJS, λόγω της ομοιότητάς του στην παρουσία και τη διανομή των δερματικών βλαβών. Η διαφορά τους είναι ότι το LHS χαρακτηρίζεται στο 50-60% των ασθενών από υπέρχρωση (με καφέ ή σκουρόχρωμη χρώση) των νυχιών – μελανοονυχία – των παλάμων και των χειλιών, αλλά χωρίς τους πολύποδες στο γαστρεντερικό σύστημα³⁶.

Το PTEN σύδρομο αμαρτοειδών όγκων, περιλαμβάνει το σύνδρομο Ruvalcaba-Myhre-Smith ή σύνδρομο Bannayan-Zonnana (ΒRRS), τη νόσο του Cowden, το PTEN σχετιζόμενο σύνδρομο Πρωτέα και το όμοιο του Πρωτέα σύνδρομο (Proteus-like syndrome): αποτελούν κληρονομικά μεταδιδόμενα νοσήματα που χαρακτηρίζονται από μεταλλάξεις στο PTEN (Phosphate και Tensin) γονίδιο (10q22-q23) στο 80% των ασθενών με νόσο του Cowden και 60% των ασθενών με ΒRRS. Το PTEN γονίδιο παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη, απόπτωση, διαφοροποίηση, και στην αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων^37-40. Απώλεια της PTEN λειτουργίας οδηγεί σε ενεργοποίηση στη σηματοδότηση της πρωτεΐνης ΑΚΤ. Ένας από τους κατιούσης (downstream) στόχους της ΑΚΤ είναι το σύμπλεγμα tuberin-hamartin (TSC1/TSC2), μεταλλάξεις στο οποίο σχετίζονται με το αμαρτοματώδες σύνδρομο της οζώδης σκλήρυνσης⁴¹. Στην οζώδη σκήρυνση, απώλεια της ΡΤΕΝ λειτουργίας οδηγεί σε ενεργοπίηση της ΑΚΤ και κατιούσα ρύθμιση (down regulation) της tuberin/TSC2 και mTOR και επακόλουθη προαγωγή του κυτταρικού κύκλου και καταστολή της απόπτωσης. Η ανάκαλυψη αυτού του μονοπατιού, συνδέει της παθογένεση τους σχηματισμού όγκων στα αμαρτώδη όγκων σύνδρομα.

 

 

Περίπου 500 ασθενείς με παθογόνες γονιδιακές μεταλλάξεις στο PTEN έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα⁴². Ασθενείς με PTEN μεταλλάξεις, έχουν αυξημένη πιθανότητα να αναπτύξουν πολλαπλά αμαρτώματα σε διάφορα όργανα, όπως το δέρμα, το στήθος, το θυροειδή αδένα, το κεντρικό νευρικό σύστημα και το γαστρεντερικό. Τα αμαρτώματα δεν είναι πραγματικοί όγκοι, αλλά αποτελόυν απόρεια συγκέντρωσης ιστών, που ανήκουν στο όργανο που βρέθηκε η συγκέντρωση αυτή, αλλά έχουν «λανθασμένα συναθροισθεί» στη διάρκεια της ανάπτυξης⁴³.Το ΒRRS χαρακτηρίζεται από καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη, μακροκεφαλία, λιπωμάτωση, καθώς και από την ύπαρξη μελαγχρωματικών κηλίδων στη βάλανο της πέους. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το ΡΤΕΝ είναι ογκονίδιο κλειδί στη ανάπτυξη του βασικοκυτταρικού και εκ του πλακώδες επιθηλίου καρκίνου του δέρματος και στο μελάνωμα⁴⁴, όπως και μεταλλάξεις αυτού ανευρίσκονται και στις περιπτώσεις αυτισμού⁴⁵.

 

5. Σύνδρομο LEOPARD

 

LEOPARD είναι το ακρωνύμιο των:

Lentigines: μελαγχρωματικά στίγματα, Electrocardiographic conduction defects: διαταραχές αγωγιμότητας στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, Ocular hypertelorism: Οφθαλμικός υπετελορισμός, Pulmonary stenosis: στένωση της πνευμονικής βαβίδας, Abnormal genitalia: ατελή ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων, Retardation of growth: καθυστέρηση στην ανάπτυξη και sensorineural Deafness: νευροαισθητήρια κώφωση⁴⁶

Η διάγνωση γίνεται από τα μελαγχρωματικά στίγματα σε συνδυασμό με δυο από τα άλλα χαρακτηριστικά. Τα μελαγχρωματικά στίγματα είναι συχνά η πρώτη κλινική εκδήλωση και απαντώνται στο πρόσωπο, στο άνω μέρος του κορμού, σπανιώς δε στο στοματικό βλεννογόνο , τα άκρα, τα εξωτερικά γεννητικά όργανα ή τον επιπεφυκότα⁴⁷. Τα μελαγχρωματικά στίγματα στο σύνδρομο LEOPARD δεν περνούν το όριο μεταξύ δέρματος και βλεννογόνου στα χείλη, ένα χαρακτηριστικό που το διαφοροποιεί από το CNC και το PJS⁴⁸.

Tα δυσμορφικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου περιλαμβάνουν υπερτελορισμό και πτώση των βλεφάρων.

Μια ξεχωριστή μορφή του συνδρόμου LEOPARD οφείλεται σε RAF1 ανωμαλίες (χρωμόσωμα 3p25), αυτή η μορφή σχετίζεται με υπερτροφική καρδιομυοπάθεια⁵⁰.

Τα μελαγχρωματικά στίγματα έχουν επίσης περιγραφεί και σε ασθενείς με εμφάνιση αρτηριακού διαχωρισμού (dissection) σε σχετικά νεαρή ηλικία, λόγω πιθανής ανωμαλίας σε κάποια κύτταρα που προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία⁵¹.

 

 

 

 

Βιβλιογραφία

1. Lodish MB, Stratakis CA (2011) The differential diagnosis of familial lentiginosis syndromes. Familial Cancer 10:481-490
2. Fitzpatrick TB, Wolff K (2008) Fitzpatrick’s dermatology in general medicine, 7th edn. McGraw-Hill, New York
3. Peutz JLA. Very remarkable case of familial polyposis of mucous membrane of intestinal tract and nasopharynx accompanied by peculiar pigmentations of skin and mucous membrane. (Dutch) Nederl Maandschr Geneesk. 1921;10:134–46
4. Jeghers H, McKusick V, Katz KH. Generalized intestinal polyposis and melanin spots of the oral mucosa, lips and digits; a syndrome of diagnostic significance. N Engl J Med. 1949;241:993
5. Tomlinson IP, Houlston RS (1997) Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 34:1007–1011
6. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat Genet. 1998;18:38–43
7. Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature. 1998;391:184–7
8. Miyaki M, Iijima T, Hosono K, et al. Somatic mutations of LKB1 and beta-catenin genes in gastrointestinal polyps from patients with Peutz-Jeghers syndrome. Cancer Res. 2000;60:6311–3
9. Rowan A, Bataille V, MacKie R et al. Somatic mutationsin the Peutz-Jeghers (LKB1/STKII) gene in sporadic malignant melanomas. J Invest Dermatol 1999;112:509–511
10. Kwiatkowski DJ, Manning BD. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14(Spec No 2):R251–8
11. Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. The mTOR pathway and its role in human genetic diseases. Mutat Res. 2008;659:284–92
12. Sandsmark DK, Pelletier C, Weber JD, et al. Mammalian target of rapamycin: master regulator of cell growthin the nervous system. Histol Histopathol 2007;22:895–903
13. Carney, J A. The Carney complex (myxomas, spotty pigmentation, endocrine overactivity, and schwannomas). Dermatologic clinics 1995; 13: 19 -26
14. Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Carney complex: diagnosis and management of the complex of spotty skin pigmentation, myxomas, endocrine overactivity, and schwannomas. Am J Med Genet 1998; 80: 183-5
15. Carney JA, Gordon H, Carpenter PC, Shenoy BV, Go VL. The complex of myxomas, spotty pigmentation, and endocrine overactivity. Medicine (Baltimore) 1985; 64:270-83
16. Stratakis CA, Carney JA, Lin JP et al. Carney complex, a familial multiple neoplasia and lentiginosis syndrome. Analysis of 11kindreds and linkage to the short arm of chromosome 2. The Journal of Clinical Investigation 1996; 97: 699-705
17. Bertherat J, Horvath A, Groussin L et al. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5’-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009;94:2085-91.
18. Kinderman FS, Kim C, von Daake S et al. A dynamic mechanism for AKAP binding to RII isoforms of cAMP-dependent protein kinase. Molecular Cell 2006;24:397-408.
19. Τasken K, Skalhegg BS, Tasken KA et al. Structure, function, and regulation of human cAMP-dependent protein kinases. Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research 1997; 31: 191-204.
20. Nolen B, Taylor S, Ghosh G. Regulation of protein kinases; controlling activity through activation segment conformation. Mol Cell. 2004; 155: 661-675
21. Scott JD. Cyclic nucleotide-dependent protein kinases. Pharmacology & Therapeutics 1991; 50: 123-145
22. Shabb JB. Physiological substrates of cAMP-dependent protein kinase. Chemical Reviews 2001; 101: 2381-2411
23. Rothenbuhler A, Stratakis CA. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 24: 389-399
24. Horvath A, Bertherat J, Groussin L et al. Mutations and polymorphisms in the gene encoding regulatory subunit type 1-alpha of protein kinase A (PRKAR1A): An update. Human Mutation 2010; 4: 369-379
25. Kirschner LS, Sandrini F, Monbo Jet al. Genetic heterogeneity and spectrum of mutations of the PRKAR1A gene in patients with the carney complex. Hum Mol Genet. 2000; 9: 3037-3046
26. Greene EL, Horvath AD, Nesterova M et al. In vitro functional studies of naturally occurring pathogenic PRKAR1A mutations that are not subject to nonsense mRNA decay. Hum Mutat. 2008; 29: 633-639
27. Patronas Y, Horvath A, Greene E, et al. In vitro studies of novel PRKAR1A mutants that extend the predicted RIα protein sequence into the 3′-untranslated open reading frame: proteasomal degradation leads to RIα haploinsufficiency and Carney complex. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: E496-502
28. Salpea P, Horvath A, London E, et al. Large deletions of the PRKAR1A locus at 17q24.2-q24.3 in Carney complex: genotype-phenotype correlations and implications for genetic testing J Clin Endocrinol Metab. 2013; on press
29. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med. 2003; 138: 424-429
30. Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4041-4046
31. Bertherat J, Horvath A, Groussin L, et al. Mutations in regulatory subunit type 1A of cyclic adenosine 5′-monophosphate-dependent protein kinase (PRKAR1A): phenotype analysis in 353 patients and 80 different genotypes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2085-2091
32. Gunther DF, Bourdeau I, Matyakhina L, et al. Cyclical Cushing syndrome presenting in infancy: an early form of primary pigmented nodular adrenocortical disease, or a new entity? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3173–3182
33. Horvath A, Giatzakis C, Robinson-White A, et al. Adrenal hyperplasia and adenomas are associated with inhibition of phosphodiesterase 11A in carriers of PDE11A sequence variants that are frequent in the population. Cancer Res 2006; 66: 11571–11575
34. Stratakis CA, Sarlis N, Kirschner LS, et al. Paradoxical response to dexamethasone in the diagnosis of primary pigmented nodular adrenocortical disease. Annals of Internal Medicine 1999; 131: 585-591
35. Briassoulis G, Kuburovic V, Xekouki P, et al. Recurrent left atrial myxomas in Carney complex: a genetic cause of multiple strokes that can be prevented. Journal of stroke and cerebrovascular diseases. 2012; 21:914.e1-.e918.
36. Lampe AK, Hampton PJ, Woodford-Richens K., et al. Laugier-Hunziker syndrome: an important differential diagnosis for Peutz-Jeghers syndrome. J Med Genet 2003; 40:e77
37. Nelen MR, Padberg GW, Peeters EA et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22–23. Nat Genet 1996; 13:114–116
38. Nelen MR, van Staveren WC, Peeters EA et al. Germline mutations in the PTEN/MMAC1 gene in patients with Cowden disease. Hum Mol Genet 1997; 6:1383–1387
39. Marsh DJ, Coulon V, Lunetta KL et al. Mutation spectrum and genotype-phenotype analyses in Cowden disease and Bannayan- Zonana syndrome, two hamartoma syndromes with germline PTEN mutation. Hum Mol Genet 1998; 7:507–515
40. Gorlin RJ, Cohen MM Jr, Condon LM, Burke BA. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. Am J Med Genet 1992; 44:307–314
41. Manning BD, Cantley LC (2003) United at last: the tuberous sclerosis complex gene products connect the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway to mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling. Biochem Soc Trans 31:573–578
42. Tan MH, Mester J, Peterson C et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. Am J Hum Genet 2011; 88:42–56
43. Majno G, Joris I. Cells, tissue, and disease: principles of general pathology. Oxford University Press 2004, NY
44. Ming M, He YY. PTEN: new insights into its regulation and function in skin cancer. J Invest Dermatol 2009; 129:2109–2112
45. Lv JW, Cheng TL, Qiu ZL, et al. Role of the PTEN signaling pathway in autism spectrum disorder. Neurosci Bull 2013; http://www.neurosci.cn (DOI: 10.1007/s12264-013-1382-3)
46. Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M. Multiple lentigenes syndrome. Am J Dis Child 1969; 117:652–662
47. Abdelmalek NF, Gerber TL, Menter A. Cardiocutaneous syndromes and associations. J Am Acad Dermatol 2002; 46:161–183
48. Bauer AJ, Stratakis CA. The lentiginoses: cutaneous markers of systemic disease and a window to new aspects of tumourigenesis. J Med Genet 2005; 42:801–810
49. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA et al. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet 2007; 39:1007–1012
50. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y et al. Germline gain-of-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat Genet 2007; 39:1013–1017
51. Schievink WI, Michels VV, Mokri B, et al. A familial syndrome of arterial dissections with lentiginosis. N Engl J Med 1995; 332:576-579